转自：中国医药报
近日，药明康德内容团队盘点了2024年8—9月份发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点。它们有的为新一代疟疾疫苗提供了设计框架，有的为治疗肌肉减少症提供了新思路，有的揭示了痛风等与微晶沉积相关的炎症的病理机制。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、代谢类疾病、心血管疾病、癌症、传染病等多个方向，都具有潜在的转化价值。
靶点：TRPC5
应用：贪食症、肥胖、产后抑郁潜在靶点
期刊/PMID：《细胞》/38959890
下丘脑神经回路调节觅食、战斗/逃跑反应、社交和哺乳等本能行为。研究人员发现，X染色体q23位置上的微缺失会破坏大脑中离子通道蛋白TRPC5的表达。TRPC5所属的蛋白家族可以检测感官刺激，并将其转换为由大脑可解读的电信号。携带TRPC5基因缺失突变的男性表现出过度进食、肥胖、焦虑和自闭症，雄性小鼠中敲入人的功能丧失型TRPC5突变可以重现上述表型。携带TRPC5基因缺失突变的女性则出现严重的产后抑郁症。雌性小鼠的基因敲入模型也出现类似表型，如快感缺失、抑郁以及无法照料后代。在下丘脑室旁核的催产素神经元中敲除小鼠的Trpc5基因会导致肥胖，并在雌性中引发产后抑郁样行为，而在小鼠的催产素神经元中过表达TRPC5基因则逆转这些表型。这些结果证明，TRPC5在调节与生存相关的先天性行为，如觅食和哺乳等方面起着关键作用。使用催产素受体激活剂以及在下丘脑特定区域通过基因疗法恢复TRPC5基因表达，可能在贪食症、肥胖、产后抑郁等多种疾病中具有治疗潜力。
靶点：PRTG
应用：潜在3型髓母细胞瘤治疗靶点
期刊/PMID：《细胞》/38971152
研究人员在四周龄的人类胚胎后脑中鉴定出一群Protogenin阳性（PRTG+ve）、MYC高表达、NESTIN低表达的干细胞。这些细胞在之后的胚胎发育过程中定位于菱形唇的室管区（RLVZ）。早期PRTG+ve菱形唇干细胞的癌变转化会引发3型髓母细胞瘤（Gr3-MB）。PRTG+ve干细胞与位于RLVZ内人类特有的交错血管丛相邻，该表型仅见于Gr3-MB，而没有在其他类型的髓母细胞瘤中被观察到。研究人员发现，将Gr3-MB与内皮细胞共培养可以促进肿瘤干细胞的生长，同时诱导内皮细胞出现不成熟的表型。在动物实验中，白喉毒素或PRTG靶向CAR-T细胞治疗皆在PRTG高表达Gr3-MB肿瘤中显示出治疗效果。这些结果显示，人类Gr3-MB型肿瘤可能起源于早期胚胎RLVZ中，位于特定周围血管区域的PRTG+ve干细胞。靶向肿瘤中的PRTG高表达部分以及周围血管区域，可能成为治疗Gr3-MB患儿的一种方法。
靶点：GLUT10
应用：增强T细胞抗肿瘤作用的糖代谢靶点
期刊/PMID：ScienceTranslationalMedicine/39196962
CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的关键组成部分，它们依赖包括葡萄糖在内的代谢物来维持其功能。虽然有氧糖酵解在效应T细胞（CD8+Teffs）中被优先激活，但CD8+T细胞在低葡萄糖和酸性肿瘤微环境（TME）中调节葡萄糖摄取的机制尚未明确。在这篇论文中，研究人员发现在细胞激活和抗肿瘤免疫过程中，CD8+T细胞葡萄糖转运蛋白GLUT10的表达增加。而GLUT10的缺失会抑制肿瘤浸润CD8+T细胞的葡萄糖摄取、糖酵解和抗肿瘤作用。然而，仅补充葡萄糖并不足以恢复CD8+T细胞在TME中的葡萄糖摄取和抗肿瘤功能。通过分析肿瘤环境中的代谢物，研究人员发现高浓度乳酸会与GLUT10的胞内结构域结合，降低CD8+T细胞的葡萄糖摄取，进而抑制细胞激活和抗肿瘤作用。研究人员发现，设计用以破坏乳酸与GLUT10相互作用的模拟肽PG10.3可以促进CD8+T细胞的葡萄糖利用、增殖和抗肿瘤功能，且该模拟肽与GLUT1抑制或PD-1抗体治疗具有协同作用。这些数据表明，GLUT10在CD8+T细胞的葡萄糖摄取上扮演关键角色，而TME中积累的乳酸则通过直接与GLUT10结合降低其葡萄糖转运能力来抑制CD8+T细胞。基于此，破坏乳酸与GLUT10结合可以作为增强CD8+T细胞抗肿瘤效果的潜在策略。
靶点：RHOJ
应用：促进肺部组织再生的靶点
期刊/PMID：ScienceTranslationalMedicine/39196961
纤维化后肺部组织的再生需要形成新的功能性血管系统，这些血管对气体交换和与其他肺细胞之间的通信至关重要。这项研究使用小鼠肺切除术（PNX）作为肺部切除后再生的模型，探讨了N6-甲基腺苷（m6A）修饰Foxo1mRNA在肺部再生中的作用。结果显示，内皮细胞特异性敲除甲基转移酶样蛋白3（Mettl3）和Foxo1会导致无效的插入性血管生成（IA），这不仅阻碍了肺部组织再生，还加剧了纤维化。在PNX后，小鼠内皮细胞特异性敲除Mettl3导致无效IA，并上调了促纤维化因子，导致肺部从再生向纤维化过渡。进一步的研究表明，抑制Mettl3-Foxo1信号通路会刺激在小鼠和人类的纤维化肺中一部分表达Ras同源家族成员J（RHOJ）的糖酵解型内皮细胞。人类纤维化肺组织中表达RHOJ的内皮细胞与较差的肺功能相关，而在小鼠纤维化肺组织中抑制RHOJ则改善了肺功能和纤维化。因此，RHOJ可能是促进肺部组织再生的潜在靶点。
靶点：Hepcidin
应用：治疗皮肤银屑病的靶点
期刊/PMID：NatureCommunications/39112467
银屑病是一种多因素导致的慢性炎症性皮肤病，主要发病机制尚未完全明确。在这项研究中，研究人员发现关键的铁调节激素——铁调素（Hepcidin）在银屑病患者的表皮中高度表达，尤其是在难以治疗的脓疱型银屑病中。在小鼠急性皮肤炎症模型中的实验显示，源于角质形成细胞的铁调素在角质形成细胞中导致铁滞留，进而引起表皮过度增生和中性粒细胞的招募，这是银屑病皮肤病变的两大主要特征。此外，这些角质形成细胞的转录组分析显示了与人类银屑病中发现的典型通路一致的结果，表明铁调素在该疾病的发病机制中可能具有因果作用。这些数据表明，铁调素可能成为银屑病治疗的新靶点。
靶点：RH5
应用：新一代疟疾疫苗的设计框架
期刊/PMID：《细胞》/39059380
疟原虫子孢子入侵人类红细胞是一个快速且复杂的过程，涉及众多宿主受体—寄生虫配体的相互作用。疟原虫网织红细胞结合蛋白同源物5（PfRH5）是一种存在于疟原虫顶端表面、高度保守的蛋白，是现今疟疾疫苗的主要靶点之一。进展最快的PfRH5疫苗RH5.1/AS01B在之前的临床试验中保护效果一般。研究人员分析了从15名接种过RH5.1/AS01B疫苗的志愿者中获得的236个人类IgG单克隆抗体。通过对这些抗体的分析，研究人员阐明了RH5分子的抗原图谱，确定其表位特异性、抗体结合速率以及PfRH5抗体内部相互作用是抗寄生虫效力的关键决定因素。此外，研究人员还发现一类强效抗体，并在小鼠实验中展示了该抗体具有预防疟原虫感染的潜力。这一研究为设计新一代疟疾疫苗和预防性抗体提供了框架。
靶点：SELENOW
应用：肌少症的潜在靶点
期刊/PMID：ScienceAdvances/39303039
肌肉减少症（肌少症）的特征是肌肉质量与功能的加速丧失，通常发生在衰老过程中，几乎影响所有老年人。过往的多项研究表明硒缺乏与肌少症相关，然而具体机制尚不清楚。这项研究中，研究人员阐明了含有硒半胱氨酸形式的硒蛋白W（SELENOW）在肌少症中的作用。敲除SELENOW基因在地塞米松诱导肌肉萎缩和与年龄相关肌少症小鼠模型中显著加剧了肌肉丧失过程。机制上，SELENOW与RAC1相互作用，敲除SELENOW后，RAC1-mTOR级联反应受到抑制，导致蛋白质合成和降解不平衡。与此一致，在体内和体外过表达SELENOW可以缓解地塞米松诱导的肌肉和肌管萎缩。该研究揭示了SELENOW在与年龄相关的肌少症中的功能，也为预防和治疗肌少症提供了重要思路。
靶点：ASCL6
应用：IL-18/NF-κB介导的肿瘤免疫逃逸路径的潜在激活因子
期刊/PMID：ScienceAdvances/39292786
细胞介素-18（IL-18）信号通路的异常激活可以调控肿瘤的免疫逃逸和进展。研究显示，IL-18可通过促进髓系抑制细胞（MDSC）的形成，协助多发性骨髓瘤细胞逃避免疫监视，然而调控IL-18的潜在机制尚不明确。在这项研究中，研究人员发现长链酰基辅酶A合成酶6（ACSL6）在肝癌中过表达且与不良预后相关。研究发现，ACSL6通过IL-18介导的途径促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸，该作用独立于其代谢酶的活性。机制上，IL-18刺激导致ACSL6的S674位点被ERK2磷酸化，进而招募IL-18RAP与IL-18R1相互作用，增强IL-18R1-IL-18RAP异二聚体形成，激活NF-κB依赖性基因的表达，进而促进肿瘤发展。此外，ACSL6上调CXCL1和CXCL5表达，促进肿瘤相关中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞的招募，从而抑制细胞毒性CD8+T细胞的浸润。敲除ACSL6或引入S674A突变，可以增加肿瘤内CD8+T细胞的效应活性，从而增强抗PD-1疗法的疗效。这些结果显示，ACSL6是激活IL-18/NF-κB介导的肿瘤免疫逃逸的潜在调节因子，为开发有效的癌症免疫治疗策略提供了新思路。
靶点：PKN
应用：针对心脏纤维化的潜在靶点
期刊/PMID：NatureCommunications/39266515
除了传统的以心肌细胞为中心的心力衰竭观点外，间质细胞外基质（ECM）的改变在心力衰竭中也有重要作用，如心脏纤维化的严重程度与心力衰竭的进展密切相关。这项研究中，研究者发现心脏成纤维细胞中存在蛋白激酶N（PKN）的表达。PKN通过p38磷酸化信号通路介导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，后者通过分泌大量的ECM蛋白在心脏纤维化的过程中具有核心作用。在缺血再灌注或保留射血分数的小鼠心力衰竭模型中，特异性敲除成纤维细胞中的PKN显著减少了心肌纤维化和心脏功能障碍。这些研究结果表明，PKN是治疗心力衰竭中心脏纤维化的潜在靶点。
靶点：LRRC8
应用：痛风等微晶沉积相关的关节炎症靶点
期刊/PMID：NatureCommunications/39294178
单钠尿酸（MSU）和焦磷酸钙（CPP）微晶的沉积是导致痛风和软骨钙质沉积病中复发性炎症发作的主要原因。炎症反应是由于巨噬细胞的激活，导致包括白细胞介素-1β（IL-1β）在内的各种细胞因子的释放所造成，而IL-1β的成熟则是由NLRP3炎症小体介导。在这项研究中，研究者发现晶体激活NLRP3炎症小体及所伴随IL-1β的生成，均依赖于细胞体积的调节，而这需要对渗透压敏感的LRRC8阴离子通道的激活。无论是通过药物抑制LRRC8蛋白还是敲除LRRC8基因，都能在体外和小鼠模型中消除晶体引发的NLRP3炎症小体的激活。用MSU/CPP晶体激活LRRC8，则可以导致ATP释放、P2Y受体激活及细胞内钙浓度增加，这些对NLRP3炎症小体激活和IL-1β成熟至关重要。这一研究确定了LRRC8在晶体引起的关节炎症中具有病理作用，为理解痛风等疾病的炎症机制提供了新视角，也为相关疾病治疗提供了新靶点。
（药明康德内容团队供稿）